Fulminant typ 1-diabetes – en ny form med snabbt insjuknande

Enligt rådande dogm anses typ 1-diabetes i flertalet fall bero på en T-cellsmedierad autoimmun process med förekomst av autoantikroppar, bland annat mot betacellsantigenet GAD-65, vilket leder till insulinbrist på grund av funktionell hämning och destruktion av de insulinproducerande betacellerna. 

Det ska dock noteras att inte all typ 1-diabetes anses vila på autoimmun bas. Såväl WHO som ADA (Amer­ican Diabetes Association) konstaterar att ovanliga icke-autoimmuna former förekommer, och kal­lar dessa antingen diabetes typ 1b eller idiopatisk typ 1-diabetes.

Inte minst genom framsteg inom molekylärgenetiken och analys av storskaliga data har vi under senare år kunnat bevittna en dissektion av typ 1-diabetes som avslöjat att detta är en betydligt mer komplex och heterogen sjukdom än vad den traditionellt har uppfattats som. Även konceptet autoimmun T-cellsmedierad attack på de insulinproducerande betacellerna som sine qua non för klassisk typ 1-diabetes har satts ifråga.

Insjuknandet vid klassisk (autoimmun) typ 1-diabetes är inte sällan relativt snabbt med typiska katabola prodromalsymtom såsom polydipsi, polyuri, trötthet och viktnedgång, vilka vanligen pågått veckor till månader och slutligen för patienten till akutmottagningen. Detta föregås av en preklinisk fas som vanligtvis varar i flera år. De typiska avvikelserna vid typ 1-diabetes – hyperglykemi och ketos – tros uppkomma sent i detta förlopp, först efter att 80–90 procent av betacellerna har förstörts.

För ca 20 år sedan beskrevs och karaktäriserades en ny form av typ 1-diabetes, fulminant typ 1-diabetes, av japanska forskare. Etiologi och patogenes vid fulminant typ 1-diabetes är väsensskilda från klassisk typ 1-diabetes med ett abrupt insjuknande som ställer höga krav på skyndsam och korrekt diagnostik och omedelbar behandling för att undvika potentiellt livshotande ketoacidos. 

Enligt rådande taxonomi klassificeras autoimmun typ 1-diabetes som diabetes typ 1a, medan fulminant typ 1-diabetes däremot utgör en undergrupp av diabetes typ 1b eller idiopatisk typ 1-diabetes, enligt ADA/WHO-kriterierna.

Epidemiologi
På andra kontinenter kan diabetespanoramat se väsentligt annorlunda ut än i Europa. I Asien (inte minst Japan), liksom hos individer av asiatiskt ursprung, är fulminant typ 1-diabetes särskilt vanligt förekommande. Man räknar med att ca 20 procent av all ketosbenägen typ 1-diabetes i Japan utgörs av fulminant typ 1-diabetes. Prevalensen i vissa andra asiatiska länder, till exempel Sydkorea, kan vara ännu högre, och fulminant typ 1-diabetes har även rapporterats hos individer av europeiskt ursprung.

Klinisk bild och behandling
Insjuknandet i fulminant typ 1-diabetes är abrupt och föregås av mycket kort tids katabola symtom (polyuri, polydipsi med mera). Oftast handlar det bara om enstaka dagar, upp till en vecka, vilket även manifesteras av att HbA_1c är väsentligen normalt eller endast måttligt förhöjt. Vanligen inkommer patienterna till akutmottagningen med uttalad hyperglykemi (P-glukos > 40 mmol/l) och kraftig ketos, ibland också med grav acidos (ketoacidos) som utvecklas mycket snabbt. På grund av den mycket korta durationen har HbA_1c endast hunnit stiga marginellt (i genomsnitt 53 mmol/mol; 7,0 procent enligt DCCT-standard).

Enligt rådande diagnoskriterier definieras fulminant typ 1-diabetes av:

• ketos/ketoacidos inom en vecka från symtomdebut
• P-glukos > 16 mmol/l
• HbA_1c <  69 mmol/mol (< 8,5 procent enligt DCCT-standard)
• S-C-peptid, fastande < 0,1 nmol/l
• S-C-peptid stimulerad av måltid/glukagon < 0,165 nmol/l.

Den initiala behandlingen – vanligen på intensivvårdsenhet – är i allt väsentligt identisk med den som ges vid klassisk typ 1-diabetes: intravenös insulin­infusion och vätskesubstitution baserade på graden av ketos, glykemi och dehydreringsgrad. När patienten är stabiliserad insätts fyra doser insulin (basal–bolusinsulin) med dostitrering.

På grund av det urakuta förloppet är det utomordentligt viktigt, närmast imperativt, att patienter med fulminant typ 1-diabetes omhändertas och behandlas omedelbart. I dagens kliniska verklighet, med svår brist på internmedicinska vårdplatser och ökad poliklinisk vård, förekommer att opåverkade patienter med nydebuterad diabetes av oklar typ skickas hem med metformin och ibland en enstaka dos NPH-insulin med förhoppning om snabb uppföljning i primärvård eller vid mottagning/dagvård. Detta får inte förekomma vid fulminant typ 1-diabetes, vilket är ett potentiellt livshotande tillstånd som kräver omedelbar slutenvård på intensivvårdsenhet.

Genetiska faktorer
Immungenetiskt har kartläggning av olika HLA-haplotyper påvisat kopplingar till fulminant typ 1-diabetes. Förekomsten av fulminant typ 1-diabetes är associerad med HLA-DRB1*04:05DQB1*04:01. Både medfödda och förvärvade immunsjukdomar kan bidra till utvecklingen av tillståndet.

Patogenes
I ca 70 procent av fallen rapporterar patienter med fulminant typ 1-diabetes influensaliknande eller gastrointestinala symtom strax före insjuknandet, vilket lett till hypotesen om viral genes till tillståndet.

Till skillnad från den gradvisa förlusten av insulinproducerande betaceller vid klassisk typ 1-diabetes sker vid fulminant typ 1-diabetes en extremt snabb destruktion av betacellerna. Detta får till följd att det, återigen olikt klassisk typ 1-diabetes, råder närmast total insulinbrist redan vid sjukdomsdebuten.

Autoantikroppar mot traditionella betacellsantigener (GAD-65, IA-2, ICA, ZnT8 och insulin) är inte mätbara vid fulminant typ 1-diabetes. Däremot kan det förekomma autoantikroppar mot den exokrina delen av pankreas, och ofta (vid 80–90 procent av fallen) även förhöjda biomarkörer (till exempel amylas) för skada på pankreas exokrina del. Insulit, det vill säga lymfocytinfiltration av de Langerhanska cell­öarna, förekommer inte regelmässigt. I stället noteras mer vanligt förekommande lymfocytinfiltration av den exokrina delen av pankreas, dock vanligtvis utan radiologiska hållpunkter för skada. Notera att detta tillstånd inte är samma sak som sekundär dia­betes, som ibland kan utvecklas i efterförloppet av pankreatit.

Det har även diskuterats huruvida fulminant typ 1-diabetes har beröringspunkter med den diabetes som kan uppkomma i samband med antitumoral behandling med immunmodulerande så kallade kontrollpunktshämmare. Dessa läkemedel är monoklonala antikroppar som binder till PD-1 (programmerad celldöd-1)-receptorn och blockerar dess interaktion med liganderna PD-L1 och PD-L2. Etiologiskt är sambandet dock ännu oklart i detta tämligen jungfruliga forskningsfält, och det kliniska förloppet är inte alltid fulminant vid diabetes orsakad av immunterapi.

Det finns även fall beskrivna av fulminant typ 1-dia­betes som debuterat under graviditet och i samband med DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), men de bakomliggande mekanismerna är oklara.

Sammanfattning
Fulminant typ 1-diabetes är en i Sverige väsentligen okänd form av diabetes som karaktäriseras av ett abrupt insjuknande i uttalad hyperglykemi. Det föreligger mycket hög risk för snabb uppkomst av grav ketoacidos beroende på hyperakut förlust av insulinproducerande betaceller via mekanismer som inte förefaller involvera autoantikroppar mot betacellsantiger utan snarast mot exokrina pankreas. Denna typ av diabetes är vanligt förekommande i Sydostasien (inte minst Japan) och i populationer med ursprung från det området, men finns även beskriven hos personer med europeiskt ursprung. Tillståndet kräver skyndsam och korrekt diagnostik och omedelbar behandling för att undvika potentiellt livshotande keto­acidos.

Huvudbudskap
Även om insjuknandet i klassisk (autoimmun) typ 1-diabetes ofta är snabbt har patienterna inte sällan haft symtom i flera veckor och har inte alltid total insulinbrist vid debuten.

För ca 20 år sedan beskrevs en ny form av typ 1-diabetes, fulminant typ 1-diabetes, av japanska forskare.

Fulminant typ 1-diabetes karaktäriseras av ett abrupt insjuknande i uttalad hyperglykemi med mycket hög risk för snabb uppkomst av grav ketoacidos beroende på hyperakut förlust av de insulinproducerande betacellerna.

Denna typ av diabetes är vanligt förekommande i Sydostasien (inte minst Japan), men finns även beskriven hos personer med europeiskt ursprung.

Tillståndet kräver skyndsam och korrekt diagnostik och omedelbar behandling för att undvika potentiellt livshotande ketoacidos.

Behandling av tillståndet är avsevärt mer brådskande än vid vanlig typ 1-diabetes.

Fall av fulminant typ 1-diabetes debuterande under graviditet finns beskrivna.

Åke Sjöholm, professor, överläkare, sektionen för diabetologi och endokrinologi, VO internmedicin, Gävle sjukhus; Centrum för forskning och utveckling, Uppsala universitet/Region Gävleborg; Högskolan i Gävle

Källa: lakartidningen.se