MicroRNA kopplat till diabetes

Professor Lena Eliasson är utbildad civilingenjör i teknisk fysik vid Chalmers, som inriktat sig mot medicin och diabetes. År 1997 disputerade hon i medicin vid Göteborgs universitet och har därefter haft ett intresse för cellulär reglering av insulinsekretion och diabetes typ 2. Hon har genom åren fokuserat på de Langerhanska ö-cellerna, beta- och alfaceller, och deras funktion. 

Beta-celler insöndrar insulin vid höga nivåer av blodglukos efter måltid, medan alfa-cellerna insöndrar glukagon vid fasta och då vi motionerar. Vid diabetes blir reglering av dessa celler defekt och Lena Eliasson har undersökt på ett elektrofysiologiskt sätt de olika cellerna, bland annat hur kalcium kommer in i cellerna och hur detta reglerar frisättning av insulin respektive glukagon.  

Efter disputation flyttade hon till Lunds Universitet där hon nu bedriver sin forskning tillsammans med sin forskargrupp. Ett genombrott skedde 2004 då hon tillsammans med andra forskare publicerade sitt och världens första arbete som berörde microRNA och deras roll vid insulinsekretion. Sedan 2006 har hon haft sitt laboratorium vid CRC (Clinical Research Centre) i Malmö som har samlat många forskare inom diabetesforskningen under ett och samma tak.  

- En av de stora fördelarna är att vi har så många olika kompetenser på ett och samma ställe och kan ha ett bra samarbete, säger Lena.  
Samma år startade de även webbsidan Diabetesportalen som bildades på grund av starten av Lunds Universitets Diabetescenter, LUDC. Detta är en webbsida för allmänheten där patienter och andra intresserade hittar intressanta artiklar om diabetesforskning och har möjlighet att ställa frågor till forskarna.

Lena blev professor i experimentell diabetesforskning 2011 och sitter för närvarande i ledningsgruppen för LUDC.  



Två miljoner i forskningsanslag 
År 2017 fick hon ett forskningsanslag på två miljoner av oss på Diabetes Wellness Sverige, till projektet ”Novel therapeutic tools and new biomarkers in diabetes with focus on islet specifik mincroRNAs”.  

- I detta projekt avser vi specifikt undersöka hur vi med negativa och/eller positiva regulatorer av microRNA (miRNA) kan förändra uttrycket av microRNA, för att se om det är möjligt att använda detta som en form av läkemedel för att påverka beta-cellens insöndring av insulin till blodet. Vidare avser vi undersöka om microRNA kan användas som biomarkörer för diabetes och dess komplikationer, då det är känt att specifika microRNA kan komma ut i cirkulationen. Vi är övertygade om att de erhållna kunskaperna kommer att förbättra prediktion och behandling av typ 2-diabetiker, förklarar Lena.  

Publikationer från Lena och hennes grupp visar på att de tagit ett första steg i denna riktning. Hon har tillsammans med medarbetare inom LUDC ett arbete som visat på ett specifikt microRNA som kan predicera typ 2 diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Lena och hennes grupp har i ett annat projekt tillsammans med forskare från Holland visat goda resultat för behandling. Injektion av inhibitorer för ett specifikt microRNA i möss ökade insulinsekretionen och sänkte blodglukos.  

 
Vad är microRNA? 
- MicroRNA är små icke-kodade RNA som reglerar uttrycket av protein. Har du mindre av ett microRNA så får du mer av specifika proteiner i cellerna. Det finns ett 1000-tals microRNA som reglerar olika typer av specifika proteiner. Man kan tänka att protein är kroppens arbetare som reglerar och ser till att man får bästa resultat. I fallet med beta-cellen blir detta en balanserad och glukosreglerad insulinsekretion. Ibland behöver man reglera så att man får rätt mängd av de olika proteinerna, där microRNA är en av de komponenter som medverkar till och justerar att man får rätt mängd av proteiner och därför får bästa tänkbara resultat. Man kan se det som att microRNA på något sätt ingår i cellens reglersystem. Specifikt för microRNA är att de kan reglera flera proteiner i en signaleringsväg eller i en cell, de är någon slags regulatorer, som finjusterar så att det blir en optimal mängd proteiner i cellerna. Det är de specifika proteinerna som gör jobbet. I beta-cellen så medverkar microRNA i reglering av många olika funktioner, till exempel att insulin tar sig ut ur cellen och att det bildas insulin i cellen.  

Vad är kopplingen till diabetes?  
- Det visar sig att det finns flera microRNA som har ett förändrat uttryck vid diabetes, till exempel har vi visat att uttrycket av en grupp av tre microRNA är förhöjda vid diabetes. Denna förhöjning av dessa microRNA leder till att man får minskad mängd ATP (adenosintrifosfat) inne i beta-cellen. ATP är väldigt centralt i beta-cellen och kopplar förändringar i blodglukos till att man får ut insulin från cellen. Har man för lite av ATP så får man minskad insulinsekretion.  
 
Vilken är behandlingen?  
- Genom att använda informationen om microRNA kan man inhibera uttrycket av specifika microRNA och på så vis minska uttrycket av ett protein som man har för mycket av och därmed få en ökad insulinsekretion. Man kan också använda microRNA som biomarkörer för att förutsäga sjukdom. Vi har till exempel hittat vissa microRNA med ett förändrat uttryck i blod och kan se det redan innan en sjukdom bryter ut, både diabetes typ 2 och kardiovaskulär sjukdom.   


  
Risken att få diabetes typ 2 eller kardiovaskulär sjukdom  
För att finna möjliga microRNA som biomarkörer för Typ-2 diabetes och insulinsekretion samarbetade Lena Eliasson och forskare Jonathan Esguerra, i hennes grupp, med Professor Olle Melander, LUDC. Denna studie utfördes i en samling data inom en studie i Malmö. Material och information i denna studie har samlats in sedan 1970-talet och de kunde därför använda insamlade blodprover från start och mäta microRNA i dem, för att se om dessa individer fått diabetes eller kardiovaskulär sjukdom senare i livet.  De undersökte totalt prover från >500 individer. Av dessa fick 146 typ-2 diabetes och 169 kardiovaskulär sjukdom senare i livet.   

-Vi fann att ett microRNA, miR-483-5p, kunde predicera risken för typ-2 diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Nu håller vi på att validera detta i en större befolkningsstudie.  

- Ser man att det är ett förhöjt microRNA, så ser man också en förhöjd risk att få diabetes typ 2 eller kardiovaskulär sjukdom, det är så biomarkörerna fungerar. Vi mäter microRNA i serum och jämför dem med en referens. Att finna den bästa referensen är svårt och mätmetoderna behöver ytterligare förbättras. Vi tar ett steg i taget, fortsätter Lena.  

Genom att det i dag är möjlighet att samla in stora mängder data så kan Lena Eliasson och hennes kollegor vid LUDC få fram information som man inte tidigare känt till genom att studera nätverk av cellulära och genetiska komponenter och hur de interagerar.  Detta kan göra det möjligt att finna det som är initialt för sjukdomen och hur detta skiljer sig mellan olika individer.   

- Hittar vi flera microRNA som påverkar insulinsekretion och är kopplat till typ-2 diabetes så kan vi med förfinade metoder hitta mer och utforska nya behandlingsmöjligheter. Vi har i dag hittat en del och förhoppningsvis får vi en tydligare bild i en nära framtid. Jag gillar nätverk och komplexitet.  
  
Påverkande faktorer  
Beta-cellen ska insöndra insulin då blodglukos ökar efter en måltid. Insulin behövs för upptag av glukos i muskel och fettväv.  När inte beta-cellen förmår insöndra tillräckligt med insulin, t ex för att kompensera för insulinresistens i muskel och fettväv, ökar blodglukos i blodet vilket med tiden leder till typ-2 diabetes. MicroRNA är viktiga för processer som gör att beta-cellen ska anpassa sig för olika krav över hur mycket insulin som ska insöndras till blodet. Kost och stress påverkar nivåer av vissa microRNA och både glukos och fria fettsyror kan reglera uttrycket av dessa microRNA.

När en enskild beta-cell utsätts för höga nivåer av glukos och fria fettsyror under en lång tid hamnar den i en stressituation och beta-cellen fungerar inte som den ska, vilket leder till defekt insulinsekretion. När det gäller kosten så bör man satsa på den diet som passar en själv, för en diet passar inte alla. Men Lena menar att man i alla fall ska äta lagom, där microRNA-nivåerna i langerhanska öarna har koppling till ålder, vikt, BMI och genetik.   
 
Hur ser då framtiden ut?  
- Man kommer kunna använda kunskapen om microRNA för behandling och prediktion av diabetes typ 2 i kombination med andra paneler av biomarkörer där microRNA är en viktig del. Vi kommer att få individuell prediktion och kunna förutsäga vilken sjukdom en enskild individ har risk att få.  Detta kommer att möjliggöra för varje person att förebygga diabetes innan sjukdomen bryter ut, avslutar Lena.   
  
Fakta: År 2017 fick Lena Eliasson ett forskningsanslag av oss på Diabetes Wellness Sverige på två miljoner kronor, Novel therapeutic tools and new biomarkers in diabetes with focus on islet specifik mincroRNAs. Lena och hennes forskargrupp bedriver forskning vid Lunds Universitets Diabetes Forskning (LUDC), vid Institutionen för kliniska Vetenskaper i Malmö, Lunds Universitet.    
  
ATP, adenosintrifosfat, förening som är av betydelse för cellers ämnesomsättning; energi och värme frigörs genom att ATP sönderdelas till ADP (adenosindifosfat) och AMP (adenosinmonofosfat).   
Källa: medicinskordbok.se   
  
Text och foto: Ann Fogelberg  
Bilder: Lena Eliasson