När HbA1c inte stämmer
Olika metoder kan ge olika resultat – och ibland kan även resultat som stämmer överens ge fel bild av glukosbalansen.
HbA1c-värdet har i dag en mycket stor betydelse för diabetesvården vid bedömningen av den enskilda patientens glukoskontroll och risk för långtidskomplikationer, men också som diagnostiskt instrument. Målet för diabetesbehandlingen är ett så bra HbA1c-värde som möjligt utan hypoglykemier. God metabol kontroll direkt efter diagnos minskar risken för både förtida död och kardiovaskulär sjukdom, inte minst om flera riskfaktorer är under kontroll.
Sverige har varit mycket aktivt i kvalitetsutvecklingen av HbA1c-analyser. De första nationella kvalitetsmålen för harmonisering av enskilda HbA1c-resultat fastställdes 1997, och Sverige ligger fortfarande i toppskiktet vad gäller analysernas kvalitet.
Hos en och samma individ är HbA1c-värdet en mycket stabil variabel. Även med en välkontrollerad metod visar resultaten som alltid en viss spridning, och som tumregel brukar anges att skillnader mindre än 5 mmol/mol mellan två mätningar inte ska tillmätas någon betydelse. Ur epidemiologisk synvinkel är det givetvis viktigt att HbA1c-nivån är så sann som möjligt och stabil över tid. En ringa felvisning i metoden kan göra att många individer felklassificeras.
Även om HbA1c-mätning fungerar utmärkt för det stora flertalet individer, vill vi här lyfta fram att det finns enstaka individer som kan få ett HbA1c-resultat som inte alls avspeglar den glykemiska balansen. Vi syftar på fel i storleksordningen 10 mmol/mol, ibland upp mot 30 mmol/mol eller mer. Felvisningen kan innebära att resultatet ibland blir missledande lågt, ibland för högt. För den drabbade individen är missvisande resultat självklart av stor betydelse, och risken för skada orsakad av felaktig eller utebliven behandling är uppenbar.
Erytrocyternas omsättning måste vara normal
En erytrocyt anses normalt överleva ca 4 månader (120 dagar) i cirkulationen. HbA1c bestäms av glukosexpositionen under erytrocytens hela livstid, men glukosnivåerna under månaden före provtagningen påverkar HbA1c mest. Eftersom erytrocytomsättningen är svår att mäta har vi bristfälliga kunskaper om vad som påverkar den.
Vid uppenbar hemolytisk anemi, med uttalad haptoglobinsänkning och vanligen kompensatorisk retikulocytos, är HbA1c-nivåerna låga och kan, enligt vår erfarenhet, vara under 20 mmol/mol hos personer utan diabetes. Mindre uttalade och svårare att upptäcka är relativa HbA1c-sänkningar vid diabetes tillsammans med subkliniska hemolytiska tillstånd utan anemi (till exempel lindriga former av sfärocytos eller glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist) eller förvärvade hemolytiska tillstånd (till exempel postinfektiös immunhemolys eller påverkan av mekanisk hjärtklaff).
Att HbA1c skulle kunna vara falskt högt på grund av förlängd erytrocytöverlevnad har diskuterats men är sannolikt ett mindre problem. Vid uttalad järnbrist och svår mikrocytär anemi finns dock möjligen en något förlängd erytrocytöverlevnad och en signifikant, men oftast ringa, ökning av HbA1c. När järnsubstitution inleds ökar andelen unga erytrocyter, varvid en övergående lätt sänkning av HbA1c-nivån kan ses. Liknande fenomen kan förekomma vid substitution av folat- eller kobalaminbrist. Vid okomplicerad graviditet ses också sänkta HbA1c-nivåer på grund av ökad erytropoes och därmed förkortad exponering av de röda blodkropparna för glukos.
Bristande uppmärksamhet på främst en ökad erytrocytomsättning kan alltså leda till att HbA1c-nivån feltolkas. Ett HbA1c-resultat under nivån 25 mmol/mol bör inge misstanke om förkortad erytrocytöverlevnad och primärt inte användas för att bedöma glukosbalansen. Även i fall med uppenbar hyperglykemi men förvånansvärt normalt HbA1c bör sänkt erytrocytöverlevnad övervägas och möjliga hemolysorsaker utredas.
Hemoglobvarianter – vanliga och ovanliga
De globalt sett vanligast förekommande hemoglobinvarianterna är HbS (sicklecellshemoglobin, främst förekommande i Afrika) och HbE (främst förekommande i sydöstra Asien). Utvecklare av mätmetoder för HbA1c strävar efter att ta fram metoder som inte påverkas alltför mycket av bärarskap (heterozygoti) av globalt vanliga hemoglobinvarianter. Avvikelser mindre än 7 procent från en referensmetod anses vara acceptabla. För prov från bärare av hemoglobinvarianter blir dock reproducerbarheten i mätningen oftast sämre än för normala prov, och framför allt vid byte mellan mätmetoder kan skillnader iakttas. Även om själva mätningen av HbA1c är tillförlitlig kan överlevnadstiden för erytrocyter vara sänkt vid dessa tillstånd trots att uppenbar hemolys inte föreligger. HbA1c-värdet anses dock av amerikanska diabetesförbundet (ADA) vara användbart för att följa glukosbalansen även hos bärare av HbS, HbE, HbC och HbD.
Hos dem som ärvt två anlag för hemoglobinvarianter eller talassemi är hemolytiska tillstånd vanligt förekommande. I dessa fall speglar HbA1c-resultaten således inte glukosbalansen.
Utöver de globalt vanliga hemoglobinvarianterna som nämnts ovan förekommer en mängd andra hemoglobinvarianter som oftast inte har någon påverkan på blodbilden. Ca 1 300 olika hemoglobinvarianter har rapporterats globalt, och minst 130 av dem har iakttagits i Sverige. I Stockholmsregionen förekommer i dag hemoglobinvarianter i närmare en procent av samtliga HbA1c-prov, varav endast omkring hälften tillhör de globalt vanliga.
Då HbA1c-mätning introducerades i Sverige var den laddningsseparerande Mono S-metoden helt dominerande, men i dag har den ersatts av flera nya metoder som också utnyttjar andra mätprinciper. Det är endast laddningsseparerande metoder som kan signalera om det förekommer en hemoglobinvariant i provet. Vilka hemoglobinvarianter som kan upptäckas varierar också mellan olika laddningsseparerande metoder, och ibland är tecknen ytterst diskreta. Det finns risk att separationsmönster misstolkas och att felaktiga HbA1c-resultat levereras. Felen kan i värsta fall vara avsevärda och ibland blir resultaten falskt förhöjda, ibland falskt för låga. Ett sätt att upptäcka den här typen av fel är att två HbA1c-metoder som använder olika mätprincip visar stor diskrepans.
Ett HbA1c-resultat från en mätning där bärarskap av en hemoglobinvariant iakttagits bör förses med en kommentar (exempelvis »heterozygot för en hemoglobinvariant«). Det är en upplysning om att laboratoriet uppmärksammat avvikelsen och tar ansvar för att Hb resultatet trots detta är rimligt tillförlitligt ur analytisk synvinkel. Informationen ska inte föranleda oro eller omedelbar utredning. Om hematologiska basdata eller hereditet inte ger anledning att misstänka hemoglobinsjukdom av betydelse behövs ingen ytterligare undersökning. Upplysningen kan dock vara av värde om det finns anledning att ifrågasätta ett HbA1c-resultat.
Annan analytisk interferens
Även andra förändringar av hemoglobinet än avvikelser i proteinstrukturen, som vid hemoglobinvarianter, kan orsaka problem med HbA1c-mätningen. Hos uremiska patienter kan ureakopplat (karbamylerat) hemoglobin iakttas. Äldre HbA1c-metoder visade ofta falskt förhöjda HbA1c-resultat i sådana fall, men problemet har i dag till stor del bemästrats. Givetvis är HbA1c trots detta inte användbart hos gravt njursjuka individer som behandlas med dialys och/eller erytropoetin.
Regelbundet intag av acetylsalicylsyra kan orsaka acetylering av hemoglobin. Moderna analysmetoder brukar anges vara utan signifikant interferens från acetylerat hemoglobin, men detta kan ifrågasättas. En aktuell fallbeskrivning visar en falsk förhöjning av HbA1c med 28 mmol/mol i prov från en individ med salicylatkoncentrationen 230 mg/l, en nivå som kan uppnås vid salicylatintag av ca 3 g/dag. Flera liknande fall av kraftigt förhöjda HbA1c-värden har setts i Sverige med olika jonbyteskromatografiska metoder. Omfattningen av detta troligen underskattade problem är okänd.
Vad kan man göra när man inte litar på HbA1c?
Vad gäller HbA1c-resultat är alltså överensstämmelsen mellan olika mätmetoder mycket god för de flesta individer och de utgör ett utmärkt underlag för bedömning av glukosbalansen. För att tolka HbA1c-resultat behöver man som kliniker i allmänhet inte ha närmare kunskap om vilken HbA1c-metod som använts. Det räcker med att veta att den som provtas kan antas ha en normal erytrocytomsättning och att mätningen är kvalitetssäkrad. Men om HbA1c inte stämmer med glukosmätningarna eller om HbA1c-resultat skiljer sig på ett svårförklarligt sätt mellan olika mätningar är det viktigt att tänka på möjliga felkällor. Då är det också viktigt att kunna klarlägga vilka mätmetoder som använts.
Resultaten för HbA1c i prov där det förekommer analytisk interferens är ofta ganska reproducerbara, och därför är det inte till stor hjälp att enbart ta om ett prov för mätning med samma metod igen om man är tveksam till det ursprungliga resultatet. I sådana fall är det bättre att jämföra resultaten från mätningar med olika mätprinciper. Tyvärr rapporteras sällan metoduppgifter tillsammans med laboratorieresultat, varför det utförande laboratoriet behöver kontaktas vid eventuella oklarheter. Om resultaten från mätningar med olika mätprinciper skiljer sig åt med mer än 7–10 mmol/mol, det vill säga mer än vad osäkerheten som gäller för alla resultat kan förklara, är det en stark indikation på att en ovanlig hemoglobinvariant eller annan analytisk interferens påverkar resultatet från minst den ena metoden. Olika metodprinciper är känsliga för olika former av analytisk interferens, och det finns ingen HbA1c-metod som är helt fri från risken av ett felaktigt analysresultat.
För diagnostik av diabetes finns alltid möjlighet att använda både glukoskoncentration i plasma och peroral glukosbelastning om HbA1c-värdet är svårtolkat. För att bedöma glukosbalans och glukosvariabilitet har man för vissa patienter i dag tillgång till subkutana glukosmätningar, antingen med intermittent skanning (isCGM) eller som realtidsmätningar (rtCGM). Om HbA1c-värdet inte stämmer kan beräkningar av medelglukosvärde och TIR (time in range) eller alternativa markörer som fruktosamin vara av värde att utvärdera för uppföljning av glukossänkande behandling.
HbA1c och framtiden
Mätning av HbA1c kommer att utgöra en av de viktigaste biokemiska analyserna för diagnostik och behandlingsuppföljning av diabetes för lång tid framåt. Det är viktigt att den svenska traditionen med strikta kvalitetsmål för HbA1c-analyser bevaras när antalet alternativa metoder och fabrikat ökar på marknaden. Laboratorierna behöver samla kunskap och utbyta erfarenheter om analytiska interferenser och andra faktorer som kan påverka HbA1c-resultaten. Den diagnostiska arsenalen behöver också utökas för att möta individer med kraftigt avvikande erytrocytomsättning, vilka aldrig kommer att kunna få HbA1c-resultat som avspeglar glukosbalansen.
Källa: Läkartidningen
Blodprov som visar halten av HbA1c i blodet är vanligt om du har diabetes. Då kan provet visa hur din behandling fungerar. Provet kallas ibland för långtidssocker och ger en bild av hur blodsockerhalten har varit under de senaste två till tre månaderna. 1177.se
Senaste nyheterna
