Ögat, en ny tänkbar transplantationsplats

När Dr Midhat H. Abdulreda vid Diabetes Research Institute, University of Miami Miller School of Medicine i USA nyligen var på besök i Stockholm fick jag möjligheten att träffa honom och gå på hans givande seminarium ”The eye anterior chamber – a powerful platform to understanding in vivo immune responses”. Dr Midhat har tillsammans med professor Per-Olof Berggren följt transplantaten i realtid innan och efter utvecklingen av typ 1-diabetes. Forskarna har där funnit att de transplanterade öarna i ögat attackerades av immunsystemet på ett liknande sätt som öarna i bukspottkörteln vid typ 1-diabetes.

Vad är det senaste inom din forskning?
- Min forskning vid Diabetes Research Institute (DRI) är inriktad på immunobiologi av diabetes och öcelltransplantation. Min tvärvetenskapliga utbildning omfattar biologi, fysiologi, biofysik och immunologi. Jag började initialt i cellbiologi- och signaltransduktionslaboratoriet vid DRI under ledning av Dr Per-Olof Berggren, där "living window" -modellen - öcelltransplantation i ögat - utvecklades i samband med mitt andra laboratorium vid Karolinska Institutet, för att studera bukspottskörtelbiologin och signaltransduktion i den levande organismen. Sedan dess har jag utvecklat denna modell för att studera immunsvar vid progression av diabetes och immunförstötning av transplanterade öar. Vi har upptäckt betydande detaljer om olika aspekter av immunreaktioner mot bukspottkörtelöarna. Mycket av detta arbete har rapporterats i granskade publikationer som är offentligt tillgängliga.

- Nyligen har jag undersökt induktionen av immuntolerans via intraokulär transplantation för att uppnå långsiktig överlevnad och funktion hos transplanterade öar utan behov av fortsatt immunosuppression (publicerad i Diabetologia i januari och i maj utgåva). Vi har också just publicerat en annan studie som ytterligare visar det unika nyttjandet av ”reporter islets” i ögat i studien av autoimmun T1D i NOD-musmodellen av sjukdomen (publicerad i Diabetologia). Den senaste artikeln visade också dess användbarhet vid undersökning av de tidiga autoimmuna reaktionerna under T1D-utveckling i bukspottkörteln. Faktum är att vi utvecklade en matematisk modell för att förutsäga T1D före början av hyperglykemi hos NOD-möss. Att kunna förutsäga diabetes före symtom har betydande konsekvenser eftersom det möjliggör väl tidsbestämda studier av sjukdomens tidiga patogena mekanismer. Det kan också underlätta utvecklingen av terapeutiska ingrepp för att sakta ner eller stoppa sjukdomsprogressionen.
 
Varför är ovanstående forskning viktig?
- Mitt omfattande prekliniska arbete i samarbete med Dr Berggren och andra kollegor från DRI och Bascom Palmer Eye Institute har gett grunden för en FDA och IRB-godkänd klinisk studie för att undersöka säkerheten och effekten av öcelltransplantation i ögat hos patienter med typ 1-diabetes. Jag har privilegiet att vara Principal Investigator i denna forskning som vi ska påbörja patientrekrytering för under de närmaste veckorna.
- En annan orsak är att ”goldstandard” i transplantationsbehandlingar inklusive pankreatiska öar idag är generaliserad (systemisk) immunosuppression för att förhindra transplantatavstötning genom mottagarens immunförsvar. Mitt senaste arbete, som demonstrerar ett möjligt nytt sätt att uppnå ötransplantatimmuntolerans, för att möjliggöra långvarig överlevnad och funktion med minimal eller ingen immunosuppression, är potentiellt livsförändrande för många potentiella transplantationspatienter.

- En annan anledning har att göra med oförmågan att upptäcka tidiga immunreaktioner mot de transplanterade öarna för att övervaka ödet i transplantatet och snabbt och korrekt inblandning för att avlyssna avstötningen innan det är för sent. Vi förlitar oss för närvarande på förändringar i blodsocker och andra indirekta åtgärder av ötransplantatfunktionen, men dessa manifestar först efter att väsentliga och sannolikt irreversibla skador på öcelltransplantatet redan har inträffat. Vårt arbete som publicerades i förra månaden visade nyttan av öcelltransplantation i ögat för tidig upptäckt av immunreaktioner mot öar för snabb intervention.
Alla ovanstående kunskaper och tekniska möjligheter och nya möjligheter som demonstreras i vår forskning kommer att informera det framtida kliniska arbetet för att dra nytta av de många fördelar vi redan har visat på. Den övergående kliniska prövningen är bara det första steget i den riktningen.

Hur började du först med forskning?
- Jag har varit inblandad i forskning sedan mina tidiga grundutbildningar. Mitt engagemang inom forskning fortsatte genom mitt doktorandprojekt för min magisterexamen och min doktorsavhandling för min PhD. Vilket har fortsatt till en forskningsfakultet vid Diabetes Research Institute.

Varför valde du diabetes som ett ämne?
- Jag började forska inom diabetes på grund av min fars diabetesdiagnos, som senare gick bort på grund av diabeteskomplikationer.

Hur många år tar du det igen tills vi hittar ett funktionellt botemedel mot typ 1-diabetes?
- Det här är en återkommande fråga som jag inte kan svara på gällande tid. Jag har också reservationer gällande "botemedel". Men jag tror att vi kommer närmare en effektiv terapi genom biologisk ersättning av öar och / eller insulinproducerande celler från olika källor. Livslängden hos sådan terapi kommer att bero på framsteg i immunregleringens metoder för att skydda de transplanterade öarna / cellerna från immunförmedlad avstötning och återkommande autoimmun T1D.

Inom vilket område av diabetesrelaterad forskning ser du den snabbaste utvecklingen i dag och vad tror du kommer att hända under de kommande tio åren om utvecklingen fortsätter i samma takt?
- Jag är lite partisk mot ersättningsterapi genom öcelltransplantation. Jag tror på de erfarenheter och kunskaper som har gjorts i kliniska övertransplantatprov under de senaste två decennierna eller sålunda, vi lärde oss mycket om öcelltransplantation, och denna kunskap börjar löna sig vid öcelltransplantationsmetoder på nya platser än i levern. Som ni vet är vi mycket glada över ögat som en ny transplantationsplats för öar och möjligen insulinproducerande celler härledda från olika källor, inklusive stamceller. Vår upptäckt över ögat grundar sig i vårt omfattande prekliniska och pågående kliniska arbete av följande skäl, bland annat:

• Ögat verkar vara en vänligare plats för öar på grund av minsta inflammation i ögat, klar tillgång till transplanterade öar för blodtillförsel och höga syrgasnivåer i ögat (tidigare publicerat).
• Ögonen möjliggör lokalt immunförsvar via ögondroppar för att skydda de transplanterade öarna mot immunattack och avstötning. Lokalt immunförsvar kan spara transplantatmottagarna de förödande effekterna av generaliserat immunförsvar, som för närvarande används för att förhindra avstötning vid alla transplantationer (vi har nyligen publicerat en studie som belyser dessa aspekter, se https://www.ncbi.nlm.nih.gov / PubMed / 31.087.105.
• Ögonen introducerar möjligheten att framkalla immuntolerans mot öar transplanterade i ögat och eventuellt någon annanstans i kroppen (vi publicerade även det här nyligen https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30701283).

Inom vilket område i diabetesforskning anser du att det saknas medel i dag och vad tror du är orsaken?
- Återigen är det här en fråga där mitt svar kommer att låta partisk, eftersom jag skulle vilja att mitt forskningsområde i öarnas immunobiologi av diabetes och transplantation ska finansieras bättre. Med detta sagt är min åsikt att forskningsfinansiering från diabetesstiftelser alltid har riktats snävt mot forskningsområden som betraktas som "heta". Jag är inte helt säker på vad som utgör "het" forskning. Vi har dock sett många tidigare exempel på ”het” forskning som inte ledde till meningsfulla resultat för diabetiker. Till exempel verkar det i dag att öinkapsling är där de flesta grundforskningsfinansieringar styrs, medan tidigare erfarenhet av inkapsling visade begränsat löfte i verkliga applikationer. Stamcellerfältet mottar också viktig betydande andel av forskningsstiftelser, men problemet är att andra intressanta och lovande forskningsområden ignoreras. Återigen kan jag vara partisk mot ötransplantationen, men faktum är att stamcellsavledda insulinproducerande celler kommer att ställas inför samma utmaningar av öcelltransplantation, nämligen behovet att undvika avstötning och återkommande T1D. Därför, medan "heta" trender fortsätter att fokuseras inom diabetesforskningen, bör andra icke-så heta men dock lovande forskningsområden inte förbises.





Text och foto: Ann Fogelberg