Inositide signalling in the pancreatic beta cell

In vivo studier av den insulinproducerande β-cellens inositidsignalering

En av de verkligt stora utmaningarna vad det gäller medicinsk forskning idag är att kunna översätta information som erhålles på isolerade celler och vävnadsbitar i provröret i laboratoriet till de förhållanden som råder i den levande människan. Detta är speciellt svårt då det gäller komplicerade cellbiologiska processer och biokemiska reaktioner. Vad det gäller cellulär biokemi är ett av de viktigaste områdena som har utvecklats de senaste 30 åren det rörande inositider, en familj av molekyler med en sockerliknande struktur. Dessa molekyler har en avgörande betydelse för en mängd viktiga funktioner i våra celler och defekter i deras reglering leder till svåra sjukdomar som cancer och diabetes. Våra tidigare studier har visat att inositider också har en viktig roll vad det gäller regleringen av den insulinproducerande β-cellens funktion och överlevnad. Genom att använda en av oss nyligen utvecklad unik högteknologisk mikroskopiplattform, där vi transplanterar insulinproducerande β-celler till främre ögonkammaren på levande möss, kommer vi i det aktuella projektet att för första gången någonsin kunna studera inositidfamiljens biokemi och betydelse i regleringen av olika cellulära processer under normala betingelser och vid diabetes i den levande organismen, icke invasivt, longitudinellt och med cellulär upplösning. Dessa studier kommer också att fungera som en generell mall för hur man kan översätta in vitro cellbiologi och biokemi till in vivo situationen hos det levande djuret, vilket kommer att ha stor betydelse inte bara för vetenskapssamhället utan också för läkemedelsindustrin.

Den övergripande hypotesen vi kommer att testa är att en defekt inositidsignalering och biokemi i β-cellen leder till diabetes. Det är viktigt att konstatera att denna hypotes är komplex och slutgiltigen endast kan testas i det levande djuret med intakt kärl- och nervförsörjning. Vi kommer att lägga upp det aktuella projektet enligt följande:

1) Utveckla fluorescerande markörer som gör det möjligt att på molekylär nivå studera inositidaktiviteten i β-celler tranplanterade till främre ögonkammaren på levande möss.
2) Studera hur IP3, en specifik medlem av inostidfamiljen, påverkar olika för β-cellen viktiga signalsystem.
3) Klargöra hur inositolpyrofosfater, mera komplexa inositidmolekyler, påverkar frisättningen av insulin från β-cellen.
4) Studera vilken betydelse en försämrad funktion hos inositolpyrofosfaterna har på cellulär nivå vid diabetes.

Genom ett nytt angreppssätt kommer våra studier således att i β-cellen klargöra cellbiologin och biokemin hos inositidfamiljen, en för cellers funktion och överlevnad avgörande grupp av molekyler, i det levande djuret vid diabetes. Detta banbrytande projekt har också en mer generell betydelse då det visar vägen för fortsatta studier av komplicerade cellbiologiska och biokemiska processer på cellulär nivå i den levande organismen under normala betingelser och vid sjukdom, vilket kommer att ha stor internationell genomslagskraft för forskning bedriven inom såväl akademin som läkemedelsbolagen.