Typ 2 diabetes: en betacellsdegenerativ sjukdom?

Typ 2 diabetes: en betacellsdegenerativ sjukdom?

Typ2 diabetes är historiskt sett en sjukdom som främst drabbade äldre personer, men är också starkt kopplad till fetma. Med stigande ålder och/eller till följd av fetma så försämras vår kropps förmåga att svara på insulin, s.k. insulinresistens, och till följd av detta så utsöndrar betacellerna allt mer insulin. Diabetes utvecklas dock först när de insulinproducerande betacellerna upphör att fungera och inte längre förmår kompensera för insulinresistensen. Orsakerna bakom betacellernas funktionsnedsättning beror på ett flertal olika molekylära mekanismer men utmärkande för betaceller vid utvecklad typ2 diabetes är förekomsten av amyloid. I de insulinproducerande betacellerna utgörs amyloiden hos typ2 diabetiker huvudsakligen av ett protein kallat Islet Amyloid Polypetide, förkortat IAPP. IAPP delar förmågan att bilda proteinaggregat med andra amyloidogena proteiner som Amyloid beta, som bildar amyloid vid utveckling av Alzhemiers sjukdom, samt alpha-synuclein, som bildar amyloid vid utveckling av Parkinsons sjukdom. Intressant nog verkar utveckling av typ2 diabetes, Alzheimers sjukdom samt Parkinsons sjukdom vara kopplade; typ2 diabetiker har 65% ökad risk att utveckla Alzhemiers sjukdom och 36% ökad risk att utveckla Parkinsons sjukdom jämfört med icke-diabetiker. Dessutom är både Alzhemiers och Parkinsons sjukdom, likt typ2 diabetes, starkt kopplat till insulinresistens.

Vår hypotes är att typ2 diabetes är en celldegenerativ sjukdom där insulinresistens leder till aggregering av IAPP och därmed amyloidbildning vilket i sin tur resulterar i nedsatt betacellsfunktion och därmed utveckling av diabetes.

Vi tror även att liknande orsaksmekanismer provocerar amyloidbildning i betaceller hos typ2 diabetiker och i nervceller hos Alzhemiers och Parkinsons sjukdom. Förutom gemensamma genetiska bakomliggande orsaker tror vi att metabola förändringar till följd av insulinresistens bidrar till ökad proteinaggregering och amyloidbildning i betaceller och nervceller.  En sådan gemensam nämnare skulle kunna vara ökade nivåer av alpha-synuclein i cellen; alpha-synuclein har identifierats i amyloid isolerat från Alzheimer patienter och vi har visat på ökade nivåer av alpha-synuclein i betaceller hos en genetiskt modifierad musmodell med nedsatt betacellsfunktion samt hos Typ2 diabetiker.

Vi kommer nu att studera:
1). IAPP aggregering och dess påverkan på betacellsfuntion i genetiskt modifierade musmodeller,)

2). Mekanismer som påskyndar (t.ex. metabola förändringar till följd av insulinresistens) respektive motverkar (framför allt betydelsen av en process kallad autofagi) amyloidbildning,

3). En eventuell roll för alpha-synuclein i IAPP aggregering och amyloidbildning. Vår förhoppning är att de föreslagna studierna kommer att klargöra mekanismer bakom IAPP amyloidbildning samt hur bildning av IAPP amyloid påverkar betacellsfunktionen.